Lijekovi protiv raka Acalabrutinib: Liječenje CLL / SLL / MCL - AASraw
AASraw proizvodi rasuti kanabidiol (CBD) u prahu i esencijalno ulje konoplje!

Lijekovi protiv raka Acalabrutinib

 

  1. Acalabrutinib Backgroud
  2. Recenzije Acalabrutiniba
  3. Liječenje akalabrutinibom (koristi se za)
  4. Mehanizam djelovanja akalabrutiniba
  5. Koje su moguće nuspojave Acalabrutiniba?
  6. Acalabrutinib VS Ibrutinib
  7. Istraživanje: Acalabrutinib o liječenju kronične limfocitne leukemije (CLL)

 

Acalabrutinib Backgroud

Do danas se akalabrutinib koristio u ispitivanjima, među kojima su proučavali liječenje B-All, mijelofibroze, raka jajnika, multiplog mijeloma i Hodgkinovog limfoma.

Od 31. listopada 2017. FDA je odobrila oralnu primjenu Calquence (acalabrutinib) Astre Zenece. Ovaj inhibitor bruton tirozin-kinaze (BTK) indiciran je za liječenje kronične limfocitne leukemije, malog limfocitnog limfoma i kod odraslih pacijenata s limfomom mantilnih stanica (MCL) koji su već primili barem jednu prethodnu terapiju.

Također poznat kao ACP-196, akalabrutinib se također smatra inhibitorom BTK druge generacije jer je racionalno dizajniran da bude snažniji i selektivniji od ibrutiniba, teoretski se očekuje da će pokazati manje štetnih učinaka zbog minimaliziranih učinaka promatrača na ciljeve koji nisu BTK.

Ipak, akalabrutinib je odobren prema ubrzanom postupku odobrenja FDA-e, koji se temelji na ukupnoj stopi odgovora i olakšava ranije odobravanje lijekova koji liječe ozbiljna stanja ili zadovoljavaju nezadovoljene medicinske potrebe na temelju surogat krajnje točke. Trajno odobravanje trenutno prihvaćene indikacije akalabrutiniba može naknadno ovisiti o trajnoj provjeri i opisu kliničke koristi u konfimatornim ispitivanjima.

Nadalje, FDA je ovom lijeku dodijelila oznake Prioritetni pregled i Proboj terapije. Također je dobio naziv Orphan Drug, koji daje poticaje za pomoć i poticanje razvoja lijekova za rijetke bolesti. Trenutno je u tijeku ili je dovršeno više od 35 kliničkih ispitivanja u 40 zemalja s više od 2500 pacijenata u vezi s daljnjim istraživanjima o boljem razumijevanju i širenju terapijske upotrebe akalabrutiniba 5.

 

Acalabrutinib Recenzije

Acalabrutinib (CAS:1420477-60-6), koji se u SAD-u i Kanadi prodaje pod trgovačkim nazivom Calquence®, druga je generacija inhibitor male molekule Brutonove tirozin kinaze (BTK). Nakon oralne primjene, akalabrutinib se veže i nepovratno inhibira aktivnost BTK što sprječava aktivaciju B-stanica i signalizaciju posredovanu B-stanicama. Ovo djelovanje dovodi do inhibicije rasta malignih B stanica koje prekomjerno izražavaju BTK. BTK je potreban za signalizaciju B-stanica, igra ključnu ulogu u sazrijevanju B-stanica i prekomjerno se izražava u brojnim malignim bolestima B-stanica, uključujući CLL / SLL. Ekspresija BTK u stanicama tumora povezana je s povećanom proliferacijom i preživljavanjem. Kao inhibitor BTK druge generacije, akalabrutinib je dizajniran da maksimizira učinak na BTK i minimizira ne-ciljanu aktivnost na TEC (Tec proteinska tirozin kinaza), EGFR (receptor za epidermalni faktor rasta) i ITK (T-inducibilni interleukin-2) stanična kinaza). Inhibitor BTK prve generacije, ibrutinib (Imbruvica), nema ovu specifičnost što rezultira većom učestalošću štetnih učinaka. Uz CLL / SLL, akalabrutinib je odobren za limfom plavnih stanica (MCL). Smjernice Nacionalne mreže za rak (NCCN) navode akalabrutinib sa ili bez obinituzumaba kao prvu liniju terapije za CLL / SLL, kao i prikladnu za uporabu u relapsnim ili refrakternim (R / R) CLL.

 

Acalabrutinib Liječenje (koristi se za)

Acalabrutinib se koristi za liječenje ljudi s limfomom plaštnih stanica (MCL; brzorastući rak koji započinje u stanicama imunološkog sustava) koji su već liječeni barem jednim drugim lijekom za kemoterapiju.

Acalabrutinib se koristi samostalno ili s obinutuzumabom (Gazyva) za liječenje kronična limfocitna leukemija (CLL; vrsta raka koja počinje u bijelim krvnim stanicama) i mali limfocitni limfom (SLL: vrsta Rak koji započinje u bijelim krvnim stanicama).

Acalabrutinib je u skupini lijekova koji se nazivaju inhibitori kinaze. Djeluje blokirajući djelovanje abnormalnog proteina koji signalizira stanice raka da se množe. To pomaže zaustaviti širenje stanica raka.

 

Acalabrutinib Mehanizam Of Acija

Limfom plašnih stanica (MCL) rijedak je, ali agresivan tip B-staničnog ne-Hodgkinovog limfoma (NHL) s lošom prognozom. Poslije toga, recidiv je čest u MCL bolesnika i u konačnici predstavlja napredovanje bolesti.

Limfom se javlja kada limfociti imunološkog sustava rastu i nekontrolirano se množe. Takvi limfociti raka mogu putovati u mnoge dijelove tijela, uključujući limfne čvorove, slezenu, koštanu srž, krv i druge organe gdje se mogu razmnožavati i stvarati masu (e) koja se naziva tumor. Jedna od glavnih vrsta limfocita koja se može razviti u limfome raka su B-limfociti (B-stanice) tijela.

Bruton tirozin kinaza (BTK) je signalna molekula putova antigena B-stanica i receptora citokina. Takva BTK signalizacija uzrokuje aktivaciju putova neophodnih za proliferaciju B-stanica, promet, kemotaksiju i adheziju.

Acalabrutinib je inhibitor male molekule BTK. I akalabrutinib i njegov aktivni metabolit, ACP-5862, djeluju na stvaranje kovalentne veze s ostatkom cisteina (Cys481) na aktivnom mjestu BTK, što dovodi do inhibicije enzimske aktivnosti BTK. Kao rezultat toga, akalabrutinib inhibira BTK posredovanu aktivaciju nizvodno signalni proteini CD86 i CD69, koji u konačnici inhibiraju malignu proliferaciju i preživljavanje B-stanica.

Dok je ibrutinib tipično prepoznat kao prvi u klasi inhibitor BTK, akalabrutinib se smatra inhibitorom BTK druge generacije prvenstveno zato što pokazuje veću selektivnost i inhibiciju ciljane aktivnosti BTK, dok ima mnogo veći IC50 ili na drugi način praktički nema inhibicije na kinazne aktivnosti ITK, EGFR, ERBB2, ERBB4, JAK3, BLK, FGR, FYN, HCK, LCK, LYN, SRC i YES1.

U stvari, akalabrutinib je racionalno dizajniran da bude snažniji i selektivniji od ibrutiniba, dok je cijelo vrijeme pokazivao manje štetnih učinaka - u teoriji - zbog minimaliziranih ciljanih učinaka lijeka.

AASraw je profesionalni proizvođač Acalabrutiniba.

Kliknite ovdje za informacije o ponudi: Kontakti nas

 

Koje su moguće nuspojave Acalabrutiniba?

Acalabrutinib može izazvati ozbiljne nuspojave, uključujući:

Tijekom liječenja Acalabrutinibom mogu se dogoditi ozbiljne infekcije koje mogu dovesti do smrti. Vaš zdravstveni radnik može propisati određene lijekove ako imate povećani rizik od zaraze. Odmah obavijestite svog liječnika ako imate bilo kakve znakove ili simptome infekcije, uključujući vrućicu, hladnoću ili simptome slične gripi.

Problemi s krvarenjem (krvarenje) mogu se dogoditi tijekom liječenja Acalabrutinibom i mogu biti ozbiljni i mogu dovesti do smrti. Rizik od krvarenja može se povećati ako uzimate i lijek za razrjeđivanje krvi. Obavijestite svog liječnika ako imate bilo kakve znakove ili simptome krvarenja, uključujući krv u stolici ili crnu stolicu (izgleda kao katran), ružičasti ili smeđi urin, neočekivano krvarenje ili ozbiljno krvarenje ili ne možete kontrolirati, povraćate krv ili povratite izgleda kao talog kave, iskašljavanje krvi ili krvnih ugrušaka, vrtoglavica, slabost, zbunjenost, promjene u vašem govoru, dugotrajna glavobolja ili modrice ili crveni ili ljubičasti tragovi kože

Smanjenje broja krvnih zrnaca. Smanjena krvna slika (bijele krvne stanice, trombociti i crvene krvne stanice) česta je pojava kod Acalabrutiniba, ali može biti i ozbiljna. Vaš liječnik trebao bi raditi krvne pretrage kako bi redovito provjeravao krvnu sliku tijekom liječenja Acalabrutinibom.

Drugi primarni karcinomi. Tijekom liječenja Acalabrutinibom ljudi su se dogodili novi karcinomi, uključujući karcinome kože ili drugih organa. Vaš liječnik će tijekom liječenja Acalabrutinibom provjeriti postoji li rak kože. Koristite zaštitu od sunca kad ste vani na sunčevoj svjetlosti.

Problemi sa srčanim ritmom (fibrilacija atrija i treperenje atrija) dogodili su se kod osoba liječenih Acalabrutinibom. Obavijestite svog liječnika ako imate bilo koji od sljedećih znakova ili simptoma: ubrzan ili nepravilan rad srca, vrtoglavica, osjećaj nesvjestice, nelagoda u prsima ili otežano disanje

Najčešće nuspojave Acalabrutiniba uključuju glavobolju, proljev, bolove u mišićima i zglobovima, infekciju gornjih dišnih putova i modrice.

Ovo nisu sve moguće nuspojave Acalabrutiniba. Nazovite svog liječnika za liječnički savjet o nuspojavama. Nuspojave možete prijaviti FDA-i na 1-800-FDA-1088.

 

Acalabrutinib

 

 

Acalabrutinib VS Ibrutinib

BTK igra ključnu ulogu u signalnom putu receptora B-stanica; akalabrutinib se nepovratno veže za BTK i inhibira njegovu aktivnost. Lijek je zamišljen kao potencijalno selektivniji inhibitor BTK, u pokušaju da ublaži neke toksičnosti koje ograničavaju liječenje, a koje se često vide kod ibrutinib. Prema dr. Brownu, "Acalabrutinib je odabrani inhibitor BTK za ljude s popratnim bolestima, posebno srčanim problemima."

Podaci o djelotvornosti izgledaju slično između akalabrutiniba i ibrutiniba, iako je praćenje dulje ibrutinibom dulje, nastavio je dr. Brown. Stoga ključna razlika između lijekova leži u njihovim profilima nuspojava. Ibrutinib se teže podnosi kod starijih bolesnika i povezan je s visokom stopom atrijske fibrilacije i hipertenzije. "Acalabrutinib se puno bolje podnosi [od ibrutiniba], pa ga koristim preferencijalno, posebno kod starijih pacijenata", rekla je.

Odobrenje lijeka za CLL, dodijeljeno u studenom 2019., temeljilo se na podacima o sigurnosti i djelotvornosti iz privremenih analiza ELEVATE-TN ispitivanja bolesnika s prethodno neliječenim CLL i ispitivanja ASCEND bolesnika s relapsom ili refrakternom CLL. U oba ispitivanja akalabrutinib pokazao je superiorno preživljenje bez napredovanja u usporedbi sa standardnom terapijom i povoljan profil podnošljivosti. U ispitivanju ELEVATE-TN, posebno, akalabrutinib u kombinaciji s obinutuzumabom i kao monoterapija smanjio je rizik od progresije bolesti ili smrti za 90%, odnosno 80%.

"Podnošljivost ostaje problem u trenutnom okruženju liječenja CLL-a, što može zahtijevati kontinuiranu terapiju dugi niz godina", izjavio je dr. Jeff Sharman, direktor istraživanja u dolini Willamette Rak Institute, medicinski direktor istraživanja hematologije za Američku onkološku mrežu i vodeći autor ispitivanja ELEVATE-TN, u priopćenju za javnost. "U ispitivanjima ELEVATE-TN i ASCEND uspoređujući [acalabrutinib] s uobičajenim režimima liječenja, [acalabrutinib] je pokazao klinički značajno poboljšanje preživljenja bez progresije bolesti u više postavki, zadržavajući pritom njegovu povoljnu podnošljivost i sigurnosni profil."

 

Istraživanje: Acalabrutinib O liječenju Kronična limfocitna leukemija (CLL)  

(1) Kronična limfocitna leukemija (CLL)

Kronična limfocitna leukemija (CLL), najčešća leukemija odraslih, klonska je novotvorina sastavljena od monomorfnih malih zrelih B stanica koje koeksprimiraju CD5 i CD23. Krajolik liječenja CLL dramatično se promijenio posljednjih godina. Lijekovi koji ciljaju proteine ​​na putu B-staničnog receptora antigena (BCR), poput ibrutiniba, pokazali su poboljšanje u općenitom preživljavanju bez progresije bolesti, uključujući i kod bolesnika s visokorizičnom bolešću. Iako su ti lijekovi revolucionirali paradigmu liječenja u bolesnika s CLL-om, izloženost i intenzitet liječenja ibrutinibom mogu biti ograničeni zbog profila nuspojava i toksičnosti povezane s liječenjem. Acalabrutinib, druga generacija i selektivniji Brutonov inhibitor tirozin kinaze (BTK), razvijen je kako bi se povećala učinkovitost uz minimaliziranje nuspojava povezanih s ibrutinibom za koje se pretpostavlja da su sekundarne u odnosu na ciljne učinke ibrutiniba. Ovaj će pregled sažeti razvoj, pretkliničku procjenu i ključna klinička ispitivanja koja su pokazala učinkovitost i toksičnost akalabrutiniba u CLL-u.

 

(2) Predklinička ispitivanja akalabrutiniba u CLL-u

Nekoliko pretkliničkih studija pokazalo je djelotvornost akalabrutiniba na inhibiciju BTK. Kada se testirao na ljudskoj punoj krvi, akalabrutinib je imao ekvipotentnu inhibiciju BTK u usporedbi s ibrutinibom. Utvrđeno je da ibrutinib uzrokuje povećanu apoptozu CLL stanica u usporedbi s akalabrutinibom, što bi se moglo objasniti neciljanim učincima ibrutiniba. Acalabrutinib je imao manji učinak na zdrave T stanice vjerojatno zbog svoje selektivnosti u usporedbi s ibrutinibom.

Antitumorski učinci akalabrutiniba procjenjivani su na dva mišja CLL modela: model usvojenog prijenosa TCL1 i ksenograftirani humani CLL model. Dokazano je da acalabrutinib inhibira BCR signalizaciju, a liječenje acalabrutinibom povezano je sa značajnim povećanjem preživljenja u usporedbi s neliječenim miševima (medijan 81 dan u odnosu na 59 dana, p = 0.02). Acalabrutinib je također uzrokovao značajno smanjenje proliferirajućih stanica i ukupni teret tumora u slezeni.

Također je procijenjena interakcija Acalabrutiniba s monoklonskim antitijelima protiv CD20. Ibrutinib može ometati nekoliko mehanizama djelovanja antitijela protiv CD20, posebno inhibirajući staničnu citotoksičnost i fagocitozu ovisnu o antitijelima, što može umanjiti njihov antitumorski učinak. Golay i suradnici procijenili su učinke akalabrutiniba na staničnu citotoksičnost i fagocitozu ovisnu o antitijelima. i utvrdio da se ne miješa u ove procese, vjerojatno zbog minimalnih neciljanih učinaka akalabrutiniba. Iako kombinacija akalabrutiniba s mono-klonalnim antitijelom protiv CD20 nije proučavana u in vivo modelu, nekoliko faza 2 i faza U tijeku su ili su dovršena 3 istraživanja koja pokazuju učinkovitost akalabrutiniba u kombinaciji s monoklonskim antitijelom protiv CD20.

Ostale kombinacije akalabrutiniba proučavane su i na in vitro i in vivo modelima. Acalabrutinib je kombiniran s inhibitorom PI3Kdelta (ACP-319) u mišjem CLL modelu i pokazao je veće smanjenje proliferacije tumora, NF-KB signalizaciju i ekspresiju BCL-xL i MCL-1 u usporedbi s monoterapijom. Uzorci krvi dobiveni od bolesnika s CLL koji nisu bili uključeni u kliničko ispitivanje liječeni su akalabrutinibom i venetoclaxom. Pokazalo se da ova kombinacija ima povećanu apoptozu u usporedbi s bilo kojim lijekom, što upućuje na sinergijski odnos sličan onome koji se vidio s ibrutinibom i venetoclaxom. Sljedeći eksperiment in vivo pokazao je produljeno preživljavanje kod miševa liječenih i akalabrutinibom i venetoklaksom u usporedbi s bilo kojim lijekom samim.

 

(3) Zaključci

Ukratko, opisane studije pokazuju da akalabrutinib ima značajnu učinkovitost u liječenju CLL-a, kako liječenog naivnog, tako i povratnog refraktornog stanja. Nejasno je je li učinkovitost jednaka ili bolja od ibrutiniba, a studije su u tijeku u pokušaju daljnje usporedbe ovih sredstava. Iako su klasične toksičnosti povezane s BTK, poput krvarenja ili događaja atrijalne fibrilacije, relativno rijetki događaji, acalabrutinib ima jedinstveni AE profil, posebno glavobolju, koji zahtijeva pažljivo praćenje i stručnost u upravljanju. Podaci iz tekućih studija koje procjenjuju kombinacije s akalabrutinibom pomoći će daljnjem definiranju njegove uloge u upravljanju CLL-om. Konačno, uz odobrenje FDA, stvarno iskustvo s akalabrutinibom pomoći će u daljnjem definiranju profila toksičnosti.

AASraw je profesionalni proizvođač Acalabrutiniba.

Kliknite ovdje za informacije o ponudi: Kontakti nas

 

Upućivanje

[1] Američka uprava za hranu i lijekove. Projekt Orbis: FDA odobrava akalabrutinib za CLL i SLL. Dostupno na https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/project-orbis-fda-approves-acalabrutinib-cll-and-sll. Pristupljeno 29. travnja 2020.

[2] Sharman JP, Banerji V, Fogliatto LM, et al. ELEVATE-TN: Studija faze 3 akalabrutiniba u kombinaciji s obinutuzumabom ili samim onom protiv obinutuzumaba i klorambucila u bolesnika s kroničnom limfocitnom leukemijom koja nije na liječenju. Krv 2019; 134 (suppl 1): 31.

[3] Saopćenje za javnost AstraZenece. Calquence odobren u SAD-u za odrasle pacijente s kroničnom limfocitnom leukemijom. Dostupno na https://www.astrazeneca.com/media-centre/press-releases/2019/calquence- Approved-in-the-us-for-adult-patients-with-chronic-lymphocytic-leukaemia-21112019.html. Pristupljeno 29. travnja 2020.

[4] Goede V, Fischer K, Busch R, et al. Obinutuzumab plus klorambucil u bolesnika s CLL-om i istodobnim stanjima. N Engl J Med. 2014; 370 (12): 1101–1110. doi: 10.1056 / NEJMoa1313984.

[5] Parikh SA, Muchtar E, Laplant B, et al. Randomizirano ispitivanje faze 2 u kojem se uspoređuje akalabrutinib sa ili bez obinutuzumaba u liječenju bolesnika s visokim rizikom u ranoj fazi s kroničnom limfocitnom leukemijom (CLL) ili malim limfocitnim limfomom (SLL). Krv. 2019; 134 (Dodatak_1): 4306. doi: 10.1182 / krv-2019-123824.

[6] Covey T, Gulranjani M, Cheung J, i sur. Farmakodinamička procjena akalabrutiniba u recidiva / vatrostalnih i na liječenje naivnih bolesnika s kroničnom limfocitnom leukemijom (CLL) u fazi 1/2 ACE-CL-001 studije. Krv. 2017; 130 (Dodatak1): 1741. doi: 10.1182 / blood.V130.Suppl_1.1741.1741.

[7] Byrd JC, Brown JR, O'Brien S i sur. Ibrutinib naspram ofatumumaba u prethodno liječenoj kroničnoj limfoidnoj leukemiji. N Engl J Med. 2014; 371 (3): 213-223. doi: 10.1056 / NEJMoa1400376.

[8] Woyach JA, Bojnik E, Ruppert AS, et al. Brutonova funkcija tirozin kinaze (BTK) važna je za razvoj i širenje kronične limfocitne leukemije (CLL). Krv. 2014; 123 (8): 1207–1213. doi: 10.1182 / blood-2013-07-515361.

[9] Chiorazzi N, Rai KR, Ferrarini M. Kronična limfocitna leukemija. N Engl J Med. 2005; 352 (8): 804–815. doi: 10.1056 / NEJMra041720.

[10] Barr PM, Robak T, Owen C i sur. Trajna djelotvornost i detaljno kliničko praćenje prvog liječenja ibrutinibom u starijih bolesnika s kroničnom limfocitnom leukemijom: produžena faza 3 rezultat je RESONATE-2. Haematologica. 2018; 103 (9): 1502–1510. doi: 10.3324 / hematol.2018.192328.

[11] Herman SEM, Montraveta A, Niemann CU i sur. Inhibitor bruton tirozin-kinaze (BTK) ACP-196 pokazuje kliničku aktivnost na dva mišja modela kronične limfocitne leukemije. Krv. 2015; 126 (23): 2920. doi: 10.1182 / krv.V126.23.2920.2920.

 

 

1 Voli
143 Posjeta

Možda ti se također svidi

Komentari su zatvoreni.