Što je Alzheimerova bolest i geroprotektori (BNP)

Alzheimer je najčešći uzrok demencije, vrsta demencije koja uzrokuje probleme s pamćenjem, razmišljanjem i ponašanjem. Simptomi se obično razvijaju polako i vremenom se pogoršavaju, što postaje dovoljno ozbiljno da ometa svakodnevne zadatke.Alzheimerova bolest računa za 60 posto do 80 posto slučajeva demencije. Starost je najveći čimbenik rizika za mnoge bolesti, uključujući Alzheimerovu bolest (AD) i rak.

Geroprotektori, to je senoterapija koja ima za cilj utjecati na uzrok starenja i bolesti povezanih s dobi, a time i produžiti životni vijek životinja. Istraživanje New Salk sada je identificiralo jedinstvenu podklasu tih spojeva, nazvanih geroneuroprotektori (GNP), koji su kandidati za AD lijekove i usporavaju proces starenja kod miševa.

Alzheimers droge (AD droga) kandidata J147 CMS121 CAD31

Uzrok Alzheimerove bolesti

Istraživači vjeruju da ne postoji niti jedan uzrok Alzheimerove bolesti. Kako dobivate Alzheimerovu bolest? Bolest se vjerojatno razvija iz više čimbenika, kao što su genetika, način života i okoliš. Znanstvenici su identificirali čimbenike koji povećavaju rizik od Alzheimerove bolesti. Dok se neki rizični čimbenici - dob, obiteljska povijest i nasljednost - ne mogu mijenjati, novi dokazi upućuju na to da mogu postojati i drugi čimbenici koje možemo utjecati.

-Dob

Najveći poznati čimbenik rizika za Alzheimerovu bolest je povećanje dobi, ali Alzheimerova bolest nije normalan dio starenja. Iako dob povećava rizik, to nije izravni uzrok Alzheimerove bolesti.

Većina osoba s tom bolešću su 65 i stariji. Nakon dobi od 65, rizik od Alzheimerove bolesti udvostručuje se svakih pet godina. Nakon dobi 85, rizik doseže gotovo jednu trećinu.

-Obiteljska povijest

Još jedan snažan faktor rizika je obiteljska povijest. Oni koji imaju roditelja, brata ili sestru s Alzheimerom imaju veću vjerojatnost da razviju bolest. Rizik se povećava ako bolest ima više od jednog člana obitelji.

-Genetika (nasljednost)

Znanstvenici znaju da su geni uključeni u Alzheimerovu bolest. Dvije kategorije gena utječu na razvoj bolesti: geni rizika i deterministički geni.

-Ozljeda glave

Postoji veza između ozljede glave i budućeg rizika od demencije. Zaštitite svoj mozak tako što ćete zakopčati sigurnosni pojas, nositi kacigu kada sudjelujete u sportu i „zaštititi od pada“ svoj dom.

- Povezivanje s glavom na srcu

Neki od najjačih dokaza povezuju zdravlje mozga sa zdravljem srca. Ova veza ima smisla, jer se mozak hrani jednom od najbogatijih mreža krvnih žila u tijelu, a srce je odgovorno za pumpanje krvi kroz krvne žile u mozak.

Kandidati za Alzheimerov lijek (AD lijek): J147, CMS121, CAD31

Danas je Alzheimerova bolest na čelu biomedicinskih istraživanja. Istraživači rade na otkrivanju što više aspekata Alzheimerove bolesti i drugih demencija. Neki od najupečatljivijih napretka osvijetlili su kako Alzheimerova bolest utječe na mozak. Nadamo se da će bolje razumijevanje dovesti do novih tretmana. Mnogi potencijalni pristupi trenutno se istražuju diljem svijeta.

Mršavljenje lijek 2,4-Dinitrophenol (DNP) koristi u bodybuilding

Salkov Cellular Neurobiology Laboratory počeo je s dvije kemikalije koje se nalaze u biljkama koje su pokazale ljekovita svojstva: fisetin, prirodni proizvod dobiven iz voća i povrća, te kurkumin, iz curry začina kurkume. Tim je sintetizirao tri AD lijek na temelju njihove sposobnosti da zaštite neurone od višestruke toksičnosti povezane s starenjem mozga. Laboratorij je pokazao da ova tri sintetička kandidata (poznata kao CMS121, CAD31 i J147), kao i fisetin i kurkumin, smanjili molekularne markere starenja, kao i demenciju, i produžili srednji životni vijek miševa ili muha.

Važno je da je skupina pokazala da su molekularni putevi koje uključuju ovi AD kandidati za lijek isti kao i dva druga dobro istražena sintetska spoja za koja se zna da produžuju životni vijek mnogih životinja. Iz tog razloga, i na temelju rezultata njihovih prethodnih studija, tim kaže da fisetin, kurkumin i tri kandidata za AD lijekove ispunjavaju definiciju da su geroneuroprotektori.

Druge studije u laboratoriju određuju da li ovi spojevi imaju učinak na organe izvan mozga. "Ako ovi lijekovi imaju koristi za druge tjelesne sustave, kao što su održavanje funkcije bubrega i opće zdravlje mišića, mogli bi se koristiti u dodatne načine za liječenje ili prevenciju bolesti starenja", kaže Schubert.

- kandidati za Alzheimerov lijek (AD lijek): J147

Kurkumin, glavni sastojak indijske karike začinjene začinom, višestruki je spoj koji smanjuje upalu, produkciju ROS, amiloidnu toksičnost i ekscitotoksičnost te je vrlo učinkovit u modelima AD glodavaca. Međutim, kurkumin ima vrlo nisku neurotrofnu aktivnost, slabu bioraspoloživost i slabu penetraciju mozga. Kako bismo poboljšali neurotrofnu aktivnost i metaboličku stabilnost kurkumina, koristili smo iterativnu kemiju za poboljšanje farmakoloških svojstava, a istodobno povećali njezinu snagu i aspekte bioloških aktivnosti. U početku je visoko labilni diketo sustav kurkumina modificiran na pirazol kako bi se dobio CNB-001, s poboljšanom stabilnošću i neuroprotektivnom aktivnošću nad kurkuminom. Sustavno istraživanje skupina na tri fenilna prstena CNB-001-a otkrilo je da hidroksilne skupine nisu potrebne za aktivnost u sedam testova skrininga. Dodavanje dviju metilnih skupina na pirazolski spojeni fenilni prsten dovelo je do CNB-023 s poboljšanom jačinom u odnosu na CNB-001. Međutim, CNB-023 je visoko lipofilni (cLogP = 7.66), a spojevi s visokom lipofilnošću imaju višestruke obveze. Kako bi se smanjila lipofilnost i utvrdili minimalni strukturni zahtjevi za aktivnost, uklonjena je jedna od dvije cinamilne skupine i daljnja optimizacija dovela je do iznimno moćne male molekule. J147, J147 je 5-10 puta jači u svim testovima skrininga kao CNB-001, dok kurkumin ima malu ili nikakvu aktivnost u bilo kojem testu. J147 nije samo jako snažan, već ima i dobra fizičko-kemijska svojstva (MW = 350, cLogP = 4.5, pSA = 42). J147 (1146963-51-0) je opsežno proučavan u normalnim uzrastima i AD modelima gdje ima izvanrednu terapijsku učinkovitost.

Alzheimers droge (AD droga) kandidata J147 CMS121 CAD31

Netko se brine da se J147 može razgraditi na aromatske amine / hidrazine koji su potencijalno kancerogeni. Da bi istražili ovu mogućnost, metabolička stabilnost J147-a proučavana je u mikrosomima, u plazmi miša i in vivo. Pokazalo se da J147 (1146963-51-0) se ne razgrađuje u aromatske amine ili hidrazine, da je skela izuzetno stabilna i da je modificirana na dva ili tri oksidativna metabolita u mikrosomima jetre čovjeka, miša, štakora, majmuna i psa. Kako bi ispitali sigurnost tih metabolita, sintetizirali smo sva tri mikrosomska metabolita ljudske jetre i testirali ih na biološku aktivnost u testovima neuroprotekcije. Niti jedan od ovih metabolita nije toksičan, a mnogi metaboliti imaju biološke aktivnosti slične onima kod J147-a.

- kandidati za Alzheimerov lijek (AD lijek): CMS121

CMS121 je derivat od fisetin, Tijekom proteklih nekoliko godina pokazali smo da je flavonoidni fetotin oralno aktivna, neuroprotektivna molekula koja poboljšava spoznaju u nekoliko životinjskih modela CNS poremećaja. Fisetin ima izravnu antioksidacijsku aktivnost i može održati unutarstanične razine GSH pod stresom. Osim toga, fisetin ima i neurotrofnu i protuupalnu aktivnost. Ovaj širok spektar djelovanja upućuje na to da fisetin ima sposobnost smanjivanja gubitka neurološke funkcije povezane s višestrukim poremećajima. Međutim, njegova relativno visoka EC50 u staničnim testovima (2-5 μM), niska lipofilnost (cLogP 1.24), visoki PSA (107) i loša biodostupnost ograničavaju fetin za daljnji razvoj kao kandidat za lijek.

Alzheimers droge (AD droga) kandidata J147 CMS121 CAD31

Izazov je bio poboljšati potentnost fisetina u višestrukim neuroprotektivnim putevima, a istodobno mijenjati fizikalno-kemijska svojstva kako bi bila konzistentnija s onima uspješnih CNS lijekova (molekularna težina ≤ 400, cLogP ≤ 5, pSA ≤ 90, HBD ≤ 3 HBA ≤ 7). Dva različita pristupa su korištena za poboljšanje fosetina. U prvoj, različite hidroksilne skupine su modificirane na sustavan način kako bi se eliminirali mogući metaboliti sulfata / glukuronidata. U drugom pristupu, flavonska skela je promijenjena u kinolin, dok je u isto vrijeme održavala ključne strukturalne elemente fisetina. Koristeći naš pristup multitargetskog otkrivanja lijekova, proizveli smo brojne derivate s jako pojačanim aktivnostima u neuroprotektivnoj oksitozi i testovi ishemije vitro. Tri dodatne aktivnosti fisetina zadržane su u derivatima, uključujući održavanje GSH, inhibiciju mikroglijalne aktivacije inducirane bakterijskim lipopolisaharidima (LPS) i diferencijaciju stanica PC12, što je mjera neurotrofne aktivnosti. Derivat Flavone CMS-140 i derivat kinolona CMS-121 su 600 i 400 puta snažniji nego fosin u testu ishemije (Slika. Dakle, moguće je održati višestruke kvalitete polifenola uz poboljšanje fizikalno-kemijskih i farmakološka svojstva spoja.

- kandidati za Alzheimerov lijek (AD lijek): CAD31

Svi višestruki fiziološki učinci CAD31-a bili su povoljni u kontekstu sprečavanja nekih toksičnih događaja u neurodegenerativnim bolestima povezanim sa starošću.

CAD31 je kandidat za Alzheimerovu bolest (AD) koji je odabran na temelju njegove sposobnosti da stimulira replikaciju neuronskih prekursorskih stanica dobivenih iz ljudskih embrionalnih matičnih stanica, kao i APPswe / PS1ΔE9 AD miševa. Kako bi pomaknuli CAD-31 prema klinici, provedeni su eksperimenti kako bi se utvrdila njegova neuroprotektivna i farmakološka svojstva, kao i testiranje njegove terapeutske učinkovitosti u rigoroznom mišjem modelu AD.

CAD31 ima moćna neuroprotektivna svojstva u šest različitih testova živčanih stanica koji oponašaju toksičnost opaženu u starom mozgu. Farmakološka i preliminarna toksikološka istraživanja pokazuju da je CAD31 penetrant u mozgu i vjerojatno siguran. Kada su hranjeni starim, simptomatskim APPswe / PS1ΔE9 AD miševima počevši od 10 mjeseci starosti za 3 dodatnih mjeseci u terapeutskom modelu bolesti, došlo je do smanjenja deficita pamćenja i upale mozga, kao i do povećanja izraženosti sinaptičke proteine. Podaci metabolizma malih molekula iz mozga i plazme pokazali su da je glavni učinak CAD-31-a usmjeren na metabolizam masnih kiselina i upalu. Analiza podataka o genskoj ekspresiji pokazala je da CAD-31 ima značajne učinke na metaboličke putove stvaranja sinapsi i AD.

Zaključak

Istraživačka skupina sada se usredotočuje na dobivanje dva BNP-a u klinička ispitivanja ljudi. Derivat fisetina, CMS121, trenutno se nalazi u studiji toksičnosti za životinje potrebnu za odobrenje FDA za početak kliničkih ispitivanja. Derivat kurkumina, J147, pod pregledom FDA za dopuštenje za početak kliničkih ispitivanja za AD početkom sljedeće godine. Skupina planira uključiti biokemijske biljege za starenje u klinička ispitivanja kako bi se utvrdili potencijalni geoprotektivni učinci. Istraživači kažu da otkriće ovih kandidata za AD lijekove potvrđuje model otkrivanja lijekova koji su razvili kao uvjerljivu metodu za identifikaciju dodatnih GNP spojevi koji će pomoći u promicanju zdravog starenja. To bi moglo znatno ubrzati cjevovod za lijekove za liječenje bolesti starenja za koje trenutno ne postoje lijekovi.

1 Voli
4365 Posjeta

Možda ti se također svidi

Komentari su zatvoreni.