Kandidati za Alzheimerov lijek (AD lijek): J147, CMS121, CAD31
1. Što je Alzheimerova bolest i geroprotektori (GNP)
Alzheimer je najčešći uzrok demencije, vrsta je demencije koja uzrokuje probleme s pamćenjem, razmišljanjem i ponašanjem. Simptomi se obično razvijaju polako i vremenom se pogoršavaju, postajući dovoljno ozbiljni da ometaju svakodnevne zadatke.Alzheimerova bolest računa za 60 posto do 80 posto slučajeva demencije. Starost je najveći čimbenik rizika za mnoge bolesti, uključujući Alzheimerovu bolest (AD) i rak.
( 9 21 13 )↗
PubMed Central
Vrlo cijenjena baza podataka Nacionalnog instituta za zdravljeIdite na izvor
2.Uzrok Alzheimerove bolesti
Istraživači vjeruju da ne postoji niti jedan uzrok Alzheimerove bolesti. Kako oboljeti od Alzheimerove bolesti? Bolest se vjerojatno razvija iz više čimbenika, poput genetike, načina života i okoliša. Znanstvenici su identificirali čimbenike koji povećavaju rizik od Alzheimerove bolesti. Iako se neki čimbenici rizika - dob, obiteljska povijest i nasljedstvo - ne mogu promijeniti, novi dokazi sugeriraju da mogu postojati i drugi čimbenici na koje možemo utjecati.
-Dob
Najveći poznati faktor rizika za Alzheimerovu bolest je sve veća dob, ali Alzheimerova bolest nije normalan dio starenja. Iako dob povećava rizik, ona nije izravan uzrok Alzheimerove bolesti.
Većina osoba s tom bolešću ima 65 godina i više. Nakon 65. godine, rizik od Alzheimerove bolesti udvostručuje se svakih pet godina. Nakon 85. godine rizik doseže gotovo jednu trećinu.
-Obiteljska povijest
Još jedan snažan faktor rizika je obiteljska povijest. Oni koji imaju roditelja, brata ili sestru s Alzheimerom imaju veću vjerojatnost da razviju bolest. Rizik se povećava ako bolest ima više od jednog člana obitelji.
-Genetika (nasljednost)
Znanstvenici znaju da su geni uključeni u Alzheimerovu bolest. Dvije kategorije gena utječu na razvoj bolesti: geni rizika i deterministički geni.
-Ozljeda glave
Postoji veza između ozljede glave i budućeg rizika od demencije. Zaštitite svoj mozak zakopčavanjem sigurnosnog pojasa, nošenjem kacige tijekom bavljenja sportom i "zaštitom od pada" vašeg doma.
- Povezivanje s glavom na srcu
( 12 24 23 )↗
PubMed Central
Vrlo cijenjena baza podataka Nacionalnog instituta za zdravljeIdite na izvor
3. Kandidati za lijek za Alzheimerovu bolest (lijek za AD): J147, CMS121, CAD31
Danas je Alzheimerova bolest u prvom planu biomedicinskih istraživanja. Istraživači rade na otkrivanju što većeg broja aspekata Alzheimerove bolesti i drugih demencija. Neki od najznačajnijih napretka osvijetlili su kako Alzheimerova bolest utječe na mozak. Nadamo se da će ovo bolje razumijevanje dovesti do novih tretmana. Trenutno se istražuju mnogi potencijalni pristupi širom svijeta.
Mršavljenje lijek 2,4-Dinitrophenol (DNP) koristi u bodybuilding
Salkov Cellular Neurobiology Laboratory počeo je s dvije kemikalije koje se nalaze u biljkama koje su pokazale ljekovita svojstva: fisetin, prirodni proizvod dobiven iz voća i povrća, te kurkumin, iz curry začina kurkume. Tim je sintetizirao tri AD lijek na temelju njihove sposobnosti da zaštite neurone od višestruke toksičnosti povezane s starenjem mozga. Laboratorij je pokazao da ova tri sintetička kandidata (poznata kao CMS121, CAD31 i J147), kao i fisetin i kurkumin, smanjili molekularne markere starenja, kao i demenciju, i produžili srednji životni vijek miševa ili muha.
Važno je da je skupina pokazala da su molekularni putevi koje uključuju ovi AD kandidati za lijek isti kao i dva druga dobro istražena sintetska spoja za koja se zna da produžuju životni vijek mnogih životinja. Iz tog razloga, i na temelju rezultata njihovih prethodnih studija, tim kaže da fisetin, kurkumin i tri kandidata za AD lijekove ispunjavaju definiciju da su geroneuroprotektori.
Druge studije u laboratoriju određuju da li ovi spojevi imaju učinak na organe izvan mozga. "Ako ovi lijekovi imaju koristi za druge tjelesne sustave, kao što su održavanje funkcije bubrega i opće zdravlje mišića, mogli bi se koristiti u dodatne načine za liječenje ili prevenciju bolesti starenja", kaže Schubert.
- Kandidati za Alzheimerovu drogu (AD lijek): J147
Kurkumin, glavni sastojak indijske karike začinjene začinom, višestruki je spoj koji smanjuje upalu, produkciju ROS, amiloidnu toksičnost i ekscitotoksičnost te je vrlo učinkovit u modelima AD glodavaca. Međutim, kurkumin ima vrlo nisku neurotrofnu aktivnost, slabu bioraspoloživost i slabu penetraciju mozga. Kako bismo poboljšali neurotrofnu aktivnost i metaboličku stabilnost kurkumina, koristili smo iterativnu kemiju za poboljšanje farmakoloških svojstava, a istodobno povećali njezinu snagu i aspekte bioloških aktivnosti. U početku je visoko labilni diketo sustav kurkumina modificiran na pirazol kako bi se dobio CNB-001, s poboljšanom stabilnošću i neuroprotektivnom aktivnošću nad kurkuminom. Sustavno istraživanje skupina na tri fenilna prstena CNB-001-a otkrilo je da hidroksilne skupine nisu potrebne za aktivnost u sedam testova skrininga. Dodavanje dviju metilnih skupina na pirazolski spojeni fenilni prsten dovelo je do CNB-023 s poboljšanom jačinom u odnosu na CNB-001. Međutim, CNB-023 je visoko lipofilni (cLogP = 7.66), a spojevi s visokom lipofilnošću imaju višestruke obveze. Kako bi se smanjila lipofilnost i utvrdili minimalni strukturni zahtjevi za aktivnost, uklonjena je jedna od dvije cinamilne skupine i daljnja optimizacija dovela je do iznimno moćne male molekule. J147, J147 je 5-10 puta jači u svim testovima skrininga kao CNB-001, dok kurkumin ima malu ili nikakvu aktivnost u bilo kojem testu. J147 nije samo jako snažan, već ima i dobra fizičko-kemijska svojstva (MW = 350, cLogP = 4.5, pSA = 42). J147 (1146963-51-0) je opsežno proučavan u normalnim uzrastima i AD modelima gdje ima izvanrednu terapijsku učinkovitost.
Netko zabrinutost koja čini J147 može se razgraditi na aromatične amine / hidrazine koji su potencijalno kancerogeni. Da bi se istražila ta mogućnost, metabolička stabilnost J147 proučavana je u mikrosomima, u mišjoj plazmi i in vivo. Pokazalo se da J147 (1146963-51-0) se ne razgrađuje u aromatske amine ili hidrazine, da je skela izuzetno stabilna i da je modificirana na dva ili tri oksidativna metabolita u mikrosomima jetre čovjeka, miša, štakora, majmuna i psa. Kako bi ispitali sigurnost tih metabolita, sintetizirali smo sva tri mikrosomska metabolita ljudske jetre i testirali ih na biološku aktivnost u testovima neuroprotekcije. Niti jedan od ovih metabolita nije toksičan, a mnogi metaboliti imaju biološke aktivnosti slične onima kod J147-a.
- Kandidati za Alzheimerovu drogu (AD lijek): CMS121
CMS121 je derivat od fisetin. Tijekom posljednjih nekoliko godina pokazali smo da je flavonoid fisetin oralno aktivna, neuroprotektivna i molekula koja poboljšava spoznaju u nekoliko životinjskih modela poremećaja CNS-a. Fisetin ima izravno antioksidativno djelovanje i može održavati unutarstaničnu razinu GSH pod stresom. Uz to, fisetin ima i neurotrofno i protuupalno djelovanje. Širok spektar djelovanja sugerira da fisetin ima sposobnost smanjenja gubitka neurološke funkcije povezane s višestrukim poremećajima. Međutim, njegova relativno visoka EC50 u testovima na staničnim testovima (2–5 μM), niska lipofilnost (cLogP 1.24), visoka tPSA (107) i loša bioraspoloživost ograničili su fisetin za daljnji razvoj kao kandidata za lijek.
Izazov je bio poboljšati potentnost fisetina u višestrukim neuroprotektivnim putevima, a istodobno mijenjati fizikalno-kemijska svojstva kako bi bila konzistentnija s onima uspješnih CNS lijekova (molekularna težina ≤ 400, cLogP ≤ 5, pSA ≤ 90, HBD ≤ 3 HBA ≤ 7). Dva različita pristupa su korištena za poboljšanje fosetina. U prvoj, različite hidroksilne skupine su modificirane na sustavan način kako bi se eliminirali mogući metaboliti sulfata / glukuronidata. U drugom pristupu, flavonska skela je promijenjena u kinolin, dok je u isto vrijeme održavala ključne strukturalne elemente fisetina. Koristeći naš pristup multitargetskog otkrivanja lijekova, proizveli smo brojne derivate s jako pojačanim aktivnostima u neuroprotektivnoj oksitozi i testovi ishemije vitro. Tri dodatne aktivnosti fisetina zadržane su u derivatima, uključujući održavanje GSH, inhibiciju mikroglijalne aktivacije inducirane bakterijskim lipopolisaharidima (LPS) i diferencijaciju stanica PC12, što je mjera neurotrofne aktivnosti. Derivat Flavone CMS-140 i derivat kinolona CMS-121 su 600 i 400 puta snažniji nego fosin u testu ishemije (Slika. Dakle, moguće je održati višestruke kvalitete polifenola uz poboljšanje fizikalno-kemijskih i farmakološka svojstva spoja.
- Kandidati za Alzheimerovu drogu (AD lijek): CAD31
Svi višestruki fiziološki učinci CAD31-a bili su povoljni u kontekstu sprečavanja nekih toksičnih događaja u neurodegenerativnim bolestima povezanim sa starošću.
CAD31 je kandidat za lijek za Alzheimerovu bolest (AD) koji je odabran na temelju njegove sposobnosti da stimulira replikaciju neuronskih stanica preteča izvedenih iz ljudskih embrionalnih matičnih stanica, kao i kod APPswe / PS1ΔE9 AD miševa. Da bi se CAD-31 premjestio prema klinici, poduzeti su eksperimenti kako bi se utvrdila njegova neuroprotektivna i farmakološka svojstva, kao i da bi se ispitala njegova terapeutska učinkovitost u rigoroznom mišjem modelu AD.
( 16 34 25 )↗
PubMed Central
Vrlo cijenjena baza podataka Nacionalnog instituta za zdravljeIdite na izvor
4.Conclusion
Istraživačka skupina sada se usredotočuje na dobivanje dva BNP-a u klinička ispitivanja ljudi. Derivat fisetina, CMS121, trenutno se nalazi u studiji toksičnosti za životinje potrebnu za odobrenje FDA za početak kliničkih ispitivanja. Derivat kurkumina, J147, pod pregledom FDA za dopuštenje za početak kliničkih ispitivanja za AD početkom sljedeće godine. Skupina planira uključiti biokemijske biljege za starenje u klinička ispitivanja kako bi se utvrdili potencijalni geoprotektivni učinci. Istraživači kažu da otkriće ovih kandidata za AD lijekove potvrđuje model otkrivanja lijekova koji su razvili kao uvjerljivu metodu za identifikaciju dodatnih GNP spojevi koji će pomoći u promicanju zdravog starenja. To bi moglo znatno ubrzati cjevovod za lijekove za liječenje bolesti starenja za koje trenutno ne postoje lijekovi.
AASraw je profesionalni proizvođač praha J147, CMS121, CAD31 koji ima neovisni laboratorij i veliku tvornicu kao podršku, a sva će se proizvodnja odvijati prema CGMP regulativi i sustavu kontrole kvalitete koji se može pratiti. Sustav opskrbe je stabilan, prihvatljive su i maloprodajne i veleprodajne narudžbe. Dobro došli da saznate više informacija o AASrawu!
Dođite do mene odmahAutor ovog članka:
dr. Monique Hong je diplomirao na Medicinskom fakultetu UK Imperial College LondonAutor rada u znanstvenom časopisu:
1. Chen-yi Cheng
Osnovni medicinski fakultet, Medicinsko sveučilište Xinxiang, Xinxiang, Henan 453003, Kina
2. Guoheng Zhong
Bioland Laboratory (Guangzhou Regenerative Medicine and Health Guangdong Laboratory), Guangzhou, 510005, Kina
3. Hanika Rizo
Odjel za znanosti o Zemlji, Ottawa-Carleton Geoscience Centre, Carleton University, Ottawa, ON, K1S 5B6, Kanada
4. dr. Bing Z. Carter
Anderson Cancer Center Sveučilišta u Teksasu, Odjel za leukemiju, 1515 Holcombe Blvd, Houston, TX 77030, SAD
Odjel za kemijsko i biološko inženjerstvo, Sveučilište Wisconsin-Madison, Madison, WI 53706, SAD
Ovaj liječnik/znanstvenik ni na koji način ne podržava ili zagovara kupnju, prodaju ili korištenje ovog proizvoda iz bilo kojeg razloga. Aasraw nema nikakve veze ili veze, implicitne ili druge, s ovim liječnikom. Svrha citiranja ovog doktora je odati priznanje, priznati i pohvaliti iscrpan istraživački i razvojni rad koji su obavili znanstvenici koji rade na ovoj tvari.